O primeiro ato de Diablo III terá como cidade principal uma nova Tristam.

Nova Tristam

Tristram foi criada por magos Horadrim no ano de 1025, bem em cima de um monastério horádrico. Ali foi encerrado a Pedra da Alma de Diablo, com a esperança de que o demônio nunca escapasse.
Anos mais tarde, com a chegada de um Rei do Leste, Leoric, a cidade prometia virou a capital de todo o império. Seu monastério, então abandonado, tornou-se uma Catedral Zakarum, sob o comando do Arcebispo Lázarus. Mas Lázarus foi corrompido pelo espírito de Diablo, e pouco depois Leoric também cairia presa a loucura.
Em momentos obscuros, Diablo tomou o corpo do príncipe Albretch, até ser derrotado por um valente Guerreiro de Khanduras, ajudado pelos sábios conselhos do último Horadrim, Deckard Cain. Entretanto, esta dita vitória foi ilusória, pois Diablo acabou se apropriando do corpo e alma do Guerreiro, levando toda a cidade ao Terror.
Depois dos acontecimentos nos anos 1262 e 1263, as hordas de Diablo quase destruíram o que um dia foi a capital de todo um império.
Dez anos depois também sofreria as consequências de outro demônio, Asthroga…

Pouco mais de 20 anos se passaram depois dos acontecimentos de Leoric e Diablo. Uma nova cidade foi erguida sobre as ruínas. Comerciantes a anos começaram a chegar, e finalmente muitos ali ficaram, ressurgindo uma cidade. Entretanto, a afluência de ladrões contribuiu negativamente neste ressurgimento e atualmente a cidade está imersa em uma total decadência. Tocas, casas e pobres povoam o lugar.
Um dos sobreviventes ao holocausto anterior, Deckard Cain, estudou alguns dos manuscritos Horadrim da antiga cidade. Da própria Catedral, Cain investiga e estuda velhos textos para impedir que a Nova Tristram e todo o Santuário volte a cair nas mãos do Inferno…

Catedral de Tristram

Depois do Exílio Obscuro e a Caça dos Três, ergueu-se um monastério horádrico no qual seria trancado a Pedra da Alma de Diablo. Posteriormente, seria criada toda uma cidade chamada Tristram ao redor do monastério. Com a ordem Horadrim praticamente extinta, o monastério horádrico, por mandato do Rei Leoric, tornou-se a Catedral da Igreja de Zakarum.
O Arcebispo Lázarus libertou Diablo de seu cárcere e desatou o terror em toda a cidade, sendo a Catedral, a fonte de todo o mal. O Rei Leoric caiu em loucura no interior da Catedral e se transformou no Rei Esqueleto.
Com a ilusória derrota de Diablo, e a aparição posterior da horda de demônios, toda Tristran foi arrasada, sendo reduzida às cinzas. Só a Catedral continuou em pé, mas com marcas evidentes dos terríveis acontecimentos.

20 anos depois, com o repovoamento de Tristram, a Catedral se tornou uma fonte de sabedoria e estudo para Deckard Cain, o último Horadrim. Deckard Cain sabe que muitas das respostas aos acontecimentos do passado (e possivelmente de futuro) encontram-se nas velhas escrituras da Catedral.
Entretanto, um novo poder obscuro está ressurgindo novamente no interior das masmorras da Catedral e ameaça destruir tudo novamente.